sábado, 15 de marzo de 2014

La obesidad y la diabetes se regulan en el cerebro

  • El gen FTO determina estas enfermedades
  • Un nuevo estudio abunda en el papel del
  • cerebro como regulador de la predisposición genética a la obesidad. 
  • La interacción de 'FTO' y 'IRX3', clave.
Redacción. Madrid | soniamb@diariomedico.com
13/03/2014 00:00
José Luis García-Skarmeta, investigador del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo-CSIC. (DM)


Los estudios de asociación pangenómica (GWAS, por sus  siglas inglesas) han identificado ya más de 75 lugares en el genoma humano en los que la aparición de cambios de secuencia del ADN se asocian con obesidad. En estos estudios se ha constatado que las mutaciones en el gen FTO constituyen el determinante genético más fuerte en el riesgo de obesidad. De hecho, FTO es el acrónimo de fat mass and obesity associated protein (proteína asociada con obesidad y masa grasa).

Los ratones cuya expresión de Irx3 estaba alterada en el hipotálamo fueron un 30 por ciento más delgados y tuvieron mayor resistencia a las dietas ricas en grasas

Sin embargo, se desconocía el mecanismo por el que este gen influye en el sobrepeso.Un equipo internacional en el que participa el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y las universidades de Chicago y de Toronto demuestra, en un estudio que se publica hoy en Nature, que las mutaciones en el gen FTO ligadas a la obesidad y a la diabetes están conectadas con el gen IRX3. Así, las variaciones en la región no codificante de FTO afectan a la expresión de IRX3, que está localizado lejos de aquel (a unos 500.000 pares de bases del primer intrón del FTO).

Hipotálamo
Según el estudio, el cerebro juega un papel importante en la obesidad y la diabetes, ya que la actividad de IRX3 en el hipotálamo se asocia a dichas patologías. Tras constatarlo en muestras cerebrales humanas, los científicos vieron en ratones que las mutaciones en Irx3 generan animales un 30 por ciento más delgados y resistentes a dietas ricas en grasas.

Los autores de este estudio, coordinados por Marcelo Nóbrega (Universidad de Chicago) y José Luis Gómez-Skarmeta (Centro Andaluz de Biología del Desarrollo-CSIC), recuerdan que la obesidad es hoy en día uno de los problemas de salud más importante de las sociedades avanzadas por su gran impacto en el desarrollo de otras complicaciones metabólicas como la diabetes, las alteraciones cardiacas y algunos tipos de cáncer. Por ese motivo, en los últimos años se han llevado a cabo muchos estudios para identificar mutaciones en el genoma  asociadas al riesgo de presentar obesidad.

En estos estudios se ha observado que las mutaciones halladas en el gen FTO vinculadas a la obesidad no afectan a la proteína de este gen en sí misma, pero sí lo hacen a elementos reguladores localizados dentro del gen; es decir, a interruptores que activan o desactivan la expresión de los genes

"Esta circunstancia ha hecho postular que dichas mutaciones afectan a los interruptores que controlan la expresión de FTO. Esa hipótesis ha sido reforzada con estudios que demuestran que la falta de función de FTO da
lugar a ratones delgados, y la ganancia de función del gen, en cambio, genera ratones obesos", señala uno de los codirectores del trabajo, José Luis Gómez Skarmeta, investigador en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (mixto del CSIC y la Universidad Pablo de Olavide).
Gómez-Skarmeta señala también que "en nuestros estudios, utilizando múltiples técnicas genómicas, demostramos que realmente las mutaciones ligadas a la obesidad localizadas en FTO afectan a interruptores que controlan la expresión del gen vecino IRX3 en el cerebro, un vecino que además se encuentra a bastante distancia en el cromosoma".

Objetivo: fármacos
Además, los ratones mutantes para Irx3 en el hipotálamo son más delgados debido a la pérdida de tejido adiposo blanco, al aumento del tejido adiposo marrón y por la actividad metabólica, y son resistentes a la dieta rica en grasas, como indica Marcelo Nóbrega, de la Universidad de Chicago y codirector del estudio.
"Este trabajo demuestra cómo el cerebro juega una función muy importante en la obesidad y abre la puerta a comprender las causas fisiológicas por las que las mutaciones localizadas en FTO causan un incremento en el desarrollo de la obesidad y la diabetes a través del gen IRX3", concluye Chi Chung Hui, codirector del trabajo en la Universidad de Toronto. Para Nóbrega, "el gen IRX3 es probablemente un regulador clave de programas genéticos en la célula donde se expresa. Nos interesa hacia dónde se dirige este regulador y qué altera. El objetivo es identificar vías en las que esté implicado que puedan servir para el desarrollo farmacológico".

Potenciador de un gen en el intrón de otro

Las implicaciones de este estudio pueden ir más allá de una mayor comprensión de la obesidad, según destacan en una perspectiva al respecto David U. Gorkin y Bing Ren, del Instituto Ludwig de Investigación en Cáncer (California). Estos científicos recuerdan que el hallazgo de la conexión entre los genes FTO y IRX3 es particularmente instructiva, porque muestra que los potenciadores de un gen se hallan en el intrón de otro. Hay más ejemplos de eso, como el intrón del gen LMBR1 que regula el desarrollo de SHH, a un millón de pares de bases de distancia, y cuyas mutaciones repercuten en este último pudiendo causar malformación en las extremidades. El trabajo de hoy en Nature refrenda la importancia de analizar estos detalles.